肾上腺位于肾脏的上方,是人体重要的内分泌腺,总重量为8-10g,分为皮质和髓质两部分。肾上腺皮质分泌类固醇激素,其作用广泛,是维持生命活动所必需的激素。肾上腺髓质分泌儿茶酚胺类激素,与交感神经构成功能系统,共同在机体应急反应中发挥作用。
肾上腺皮质激素肾上腺皮质由外向内依次分为球状带、束状带和网状带,由于各带区细胞所含酶系的不同,合成的肾上腺皮质激素(adrenocorticalhormone或adrenocorticoid)亦不相同。
球状带分泌以醛固酮(aldosterone)为代表的盐皮质激素(mineralocorticoid,MC),束状带与网状带分泌以皮质醇(cortisol)为代表的糖皮质激素(gucocorticoid,GC)和极少量的雄激素。这些激素都属于类固醇激素。实验发现,切除双侧肾上腺的动物很快就死亡,若能及时补充肾上腺皮质激素则能维持生命。双侧肾上腺被切除的动物由于缺乏糖皮质激素,导致体内糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱,严重降低了机体对伤害性刺激的耐受力;由于缺乏盐皮质激素,致使水盐代谢紊乱,循环血量严重不足,动脉血压降低,从而引起机体功能衰竭而死亡。可见肾上腺皮质激素是维持生命所必需的。
肾上腺皮质激素的合成与代谢机体所有的类固醇激素(包括肾上腺皮质激素)的合成原料均为胆固醇。合成肾上腺皮质激素的胆固醇约80%来自于血液中的低密度脂蛋白(lowdensityliprotein,LDL),少量由皮质细胞内的乙酸合成。胆固醇与皮质细胞膜中的LDL受体结合后,胆固醇进入细胞，以胆固醇酯的形式储存。在胆固醇酯酶的作用下,胆固醇酯分解为游离胆固醇,后者被转运蛋白移入线粒体,在胆固醇侧链裂解酶催化下转变成孕烯醇酮，再进一步转变成各种皮质激素(图11-23）。
血液中的皮质醇绝大多数与皮质类固醇结合球蛋白或皮质醇结合球蛋白(corticosteroid-bindingglobulin,CBG),又名皮质激素运载蛋白(transcortin)结合,少量与白蛋白结合。结合型与游离型之间可相互转化,保持动态平衡。只有游离的皮质醇才能进人靶细胞发挥生物作用。正常成年人肾上腺每天约合成20mg皮质醇,其血浓度为μg/L(nmol/L)左右，半衰期为60~90分钟,主要在肝内降解而失活，其降解产物中约70%为17-羟类固醇化合物,可从尿中排泄，测定其尿中含量能反映皮质醇的分泌水平;另有约15%以原形的形式从胆汁分泌排泄,少量从尿中排泄。因为影响尿17-羟类固醇化合物含量的因素较多,所以测定24小时尿游离皮质醇的特异性与敏感性更高。
醛固酮主要与血浆中的白蛋白结合。血液中结合型醛固酮约占60%,其余约40%处于游离状态。醛固酮的日分泌量仅约ug,血浆浓度在0.06μg/L(0.17nmol/L)以下,血浆游离醛固酮的半衰期为20分钟,其代谢与皮质醇相似。
肾上腺皮质激素主要通过调节靶基因的转录而发挥生物效应。糖皮质激素和盐皮质激素都是脂溶性的类固醇激素,它们很容易通过细胞膜进入细胞内,与胞质受体结合,并形成激素受体复合物，后者进入细胞核内,与特异的DNA位点结合，调节靶基因的转录和翻译,产生相应的基因效应(genomicefet。肾上腺皮质激素也可与靶细胞膜中的受体结合,通过第二信使产生快速的非基因组效应(nongenomicefect)。
糖皮质激素1生物学作用人肾上腺皮质分泌的GC中,90%为皮质醇(又名氢化可的松,hydrocortisone)，10%为皮质酮(corticosterone),且95%的GC效应来源于皮质醇。GC可通过基因组效应和非基因组效应发挥作用，体内大多数组织存在糖皮质激素受体,因此GC的作用广泛而复杂。主要体现在以下几个方面:(1)对物质代谢的影响
1)糖代谢:GC是调节糖代谢的重要激素之一,因能显著升高血糖而得名。GC主要通过减少组织对糖的利用和加速肝糖异生而使血糖升高。主要作用环节是:①增强肝内糖异生和糖原合成所需酶的活性,利用外周组织,尤其是肌肉组织蛋白质分解产生的氨基酸，加速肝糖原异生;②抑制NADH的氧化，从而减少葡萄糖酵解,降低外周组织细胞对葡萄糖的利用;③抑制胰岛素与其受体结合,降低组织细胞对胰岛素的敏感性，使外周组织,特别是肌肉和脂肪组织对糖的利用减少。因此,GC缺乏将导致低血糖,而GC过多则可升高血糖。临床上肾上腺皮质功能亢进或大量应用糖皮质激索类药物的患者,可出现血糖水平升高,尿糖呈阳性,称肾上腺糖尿病(adrenaldabetes)。
2)脂肪代谢:GC对脂肪组织的主要作用是提高四肢部分的脂肪酶活性,促进脂肪分解,使血浆中脂肪酸浓度增加,并向肝脏转移,增强脂肪酸在肝内的氧化，以利于肝糖原异生。GC也能加强细胞内脂肪酸氧化供能。这些效应有利于机体在饥饿或其他应激情况下,细胞的供能从糖代谢向脂代谢转化。GC引起的高血糖可继发引起胰岛素分泌增加,反而加强脂肪合成,增加脂肪沉积。由于机体不同部位对GC的敏感性不同,所以在肾上腺皮质功能亢进或大剂量应用GC类药物时，可出现库欣综合征(Cushingsyndrome)的表现,即机体内脂肪重新分布，主要沉积于面、颈、躯干和腹部,而四肢分布减少,形成“满月脸”(moonface)、“水牛背”(bfalohump)、四肢消瘦的“向心性肥胖”体征。
3)蛋白质代谢:GC对肝内和肝外组织细胞的蛋白质代谢影响不同。GC能抑制肝外组织细胞内的蛋白质合成,加速其分解,减少氨基酸转运入肌肉等肝外组织，为肝糖异生提供原料;相反,却能促进肝外组织产生的氨基酸转运入肝,提高肝内蛋白质合成酶的活性,使肝内蛋白质合成增加，血浆蛋白也相应增加。因此,当糖皮质激素分泌过多时,可出现肌肉消瘦、骨质疏松、皮肤变薄等体征。
(2)参与应激反应:当机体遭受到来自内、外环境和社会、心理等因素一定程度的伤害性刺激时(如创伤、手术、感染、中*、疼痛、缺氧、寒冷、强烈精神刺激、精神紧张等),腺垂体立即释放大量ACTH,并使GC快速大量分泌,引起机体发生非特异性的适应反应,称为应激反应(stresreaction)。引起应激反应的刺激统称为应激原(sressor)。
应激反应机制十分复杂,除ACTH、GC分泌迅速增多外,儿茶酚胺、催乳素生长激素、血管升压素B-内啡肽胰高血糖素和醛固酮等激素的分泌也明显增加。此外,交感神经系统的活动也增强(见后文)。一定程度的应激反应有利于机体对抗应激原,在整体功能全面动员的基础上,提高机体对有害刺激的耐受能力,减轻各种不良反应，而强烈或持久的应激刺激将引起机体过强的应激反应，可对机体造成伤害，甚至导致应激性疾病,如严重创伤、大面积烧伤、大手术等可引起应激性溃疡。
(3)对组织器官活动的影响
1)对血细胞的影响:GC可增强骨髓的造血功能,使血液中红细胞、血小板数量增加。GC还可使附着在血管壁及骨髓中的中性粒细胞进入血液循环,增加外周血液中性粒细胞的数量。GC又能抑制淋巴细胞有丝分裂、促进淋巴细胞凋亡使淋巴结和胸腺萎缩,并增加淋巴细胞与嗜酸性粒细胞在脾和肺的破坏,使淋巴细胞和嗜酸性粒细胞数量减少。因此临床上GC可以用于治疗淋巴细胞性白血病。但是,长期应用GC可导致机体免疫功能下降,容易发生感染。而在器官移植中却可以利用GC这种特性预防免疫排斥反应。
2)对循环系统的作用:GC对心血管系统的作用包括:①提高心肌、血管平滑肌对儿茶酚胺类激素的敏感性(允许作用)，上调心肌、血管平滑肌细胞肾上腺素能受体的表达，并使这些受体与儿茶酚胺的亲和力增加,加强心肌收缩力,增加血管紧张度，以维持正常血压;②抑制前列腺素的合成,降低毛细血管的通透性,减少血浆滤过,有利于维持循环血量。因此，GC分必不足的患者,在发生应激反应时易出现低血压性休克。
3)对胃肠道的影响:GC可促进胃腺分泌盐酸和胃蛋白酶原，也可增高胃腺细胞对迷走神经与促胃液素的反应性,故长期大量应用GC易诱发或加重消化性溃疡。
4)调节水盐代谢:GC有一定的促进肾远曲小管和集合管的保Na+排K+作用,这是因为GC可与醛固酮受体发生交叉结合,产生一定的醛固酮样作用,但这种作用仅约为醛固酮的1/;另一方面，GC能降低入球小动脉的血流阻力,增加肾血浆流量和肾小球滤过率,还能抑制抗利尿激素的分泌,因而有利于肾排水。当肾上腺皮质功能减退时,可发生肾排水障碍,甚至引起“水中*”,若补充GC则可缓解症状。另外,大量服用GC可减少小肠黏膜吸收钙,还能抑制肾近端小管对钙、磷的重吸收,增加其排泄量。
除上述作用外,GC尚能促进胎儿肺泡发育及肺表面活性物质的生成，防止新生儿呼吸窘迫综合征的发生;GC还可维持中枢神经系统的正常兴奋性,改变行为和认知能力,影响胎儿和新生儿的脑发育,过量使用GC还可以引起失眠情绪激动或压抑,记忆力减退等症状。药理剂量(大剂量)的GC还能抑制炎症反应和免疫反应,因而具有抗炎、抗*、抗过敏和抗休克等作用。可见,GC的作用十分广泛而又复杂。
2分泌调节GC的分泌可表现为基础分泌和应激分泌两种情况。基础分泌是指在正常生理状态下的分泌,应激分泌是在机体发生应激反应时的分泌,两者均受下丘脑-腺垂体肾上腺皮质轴的调节。(1)下丘脑-腺垂体~肾上腺皮质轴的调节:下丘脑室旁核分泌CRH与VP,通过垂体门脉系统到达腺垂体,分别与ACTH细胞CRH受体1(CRH-R1)和V?R结合,促进腺垂体分泌ACTH,继而促进GC分泌。缺乏CRH,ACTH释放量将大大减少。
ACTH是腺垂体ACTH细胞分泌的39肽,分子量为4.5kD。ACTH的日分泌量为5~25ug,血中的半衰期为10~25分钟,主要通过氧化或酶解而灭活。
ACTH对维持肾上腺皮质正常的结构和GC的合成与分泌具有重要作用。ACTH可促进肾上腺皮质细胞内核酸(DNA、RNA)和蛋白质的合成,刺激肾上腺皮质细胞的分裂和增殖。ACTH与肾上腺皮质细胞膜受体结合后,通过AC-cAMP-PKA或PLC-IP?/DC-PKC通路促进胆固醇转化为孕烯醇酮，继而增加皮质醇的合成。ACTH对肾上腺皮质束状带和网状带细胞的作用强度是对球状带细胞作用的20倍。由于受视交叉上核生物钟的影响,下丘脑CRH的分泌具有昼夜节律。CRH的分泌量于清晨觉醒前为最高,随后逐渐降低,至午夜降至最低水平,然后逐渐升高。由于下丘脑CRH的节律性释放,故ACTH和GC的分泌量也发生相应的日周期波动。
在正常情况下,血浆中ACTH和GC的水平相平行。当切除动物腺垂体后,其血液中GC的含量在几分钟内便降到很低水平,24小时内即可出现肾上腺皮质明显萎缩。如果给摘除腺垂体的动物注射ACTH,CC的分泌量在数分钟内即可增加数倍,连续注射则可引起肾上腺皮质增生与肥厚。
(2)反馈调节:在生理情况下,当血中GC浓度增加时,可反馈抑制腺垂体ACTH细胞和下丘脑CRH神经元的活动,使ACTH、CRH的合成和释放减少,且ACTH细胞对CRH的敏感性下降,使血中GC降低,这种长反馈调节有利于维持血液中GC的稳态。腺垂体ACTH分泌过多时也可反馈性地抑制下丘脑CRH神经元的活动(短反馈),而下丘脑CRH神经元还可通过分泌CRH反馈影响自身的活动(超短反馈)。
临床上长期大剂量应用GC,可通过长反馈抑制下丘脑CRH神经元及腺垂体ACTH细胞,使CRH与ACTH的合成和分泌减少,导致患者肾上腺皮质東状带和网状带的萎缩,分泌功能减退或停止。如果这时突然停药，可因体内GC突然减少而出现急性肾上腺皮质功能减退的严重后果，甚至危及生命。因此，应逐渐减量停药或在治疗过程中间断补充ACTH,防止肾上腺皮质萎缩。
(3)应激性调节:当机体受到应激原刺激时,下丘脑CRH神经元分泌增强,刺激腺垂体ACTH分泌,最后引起肾上腺皮质激素的大量分泌,以提高机体对伤害性刺激的耐受能力。在应激情况下,由中枢神经系统通过增强CRH-ACTH-GC系统的活动，可使ACTH和GC的分泌量明显增多,完全不受上述轴系负反馈的影响。应激时ACTH分泌的增加几乎全部受控于下丘脑室旁核所释放的CRH,如果毁损正中隆起,可阻断各种应激原刺激引起的ACTH分泌增加。有证据表明,脑内许多部位有投射纤维会聚到室旁核。例如,来自杏仁核有关情绪应激的神经冲动可引起ACTH分泌增加;由外周伤害性感觉通路和网状结构上行的冲动也能触发ACTH的分泌。此外，血管升压素、缩宫素、5-羟色胺、血管紧张素II和儿茶酚胺等多种激素与神经肽也参与应激时ACTH分泌的调节。
盐皮质激素肾上腺皮质球状带分泌的MC主要包括醛固酮、11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇等，其中以醛固酮的生物活性最强,其次为去氧皮质酮。醛固酮的靶器官包括肾脏、唾液腺、汗腺和胃肠道外分泌腺体等,其中以肾脏最为重要。
1生物学作用醛固酮的主要作用是促进肾远曲小管和集合管上皮细胞重吸收Na+和分泌K+,即保Na+排K+作用(详见第八章第五节),由于促进Na+的重吸收,因而也使水重吸收增多。此外,醛固酮还能增强血管平滑肌对缩血管物质的敏感性，且该作用强于GC。醛固酮分泌过多,如原发性醛固酮增多症界，可致机体Na+、水潴留，引起高血钠低血钾、碱中*,甚至发生顽固性高血压;相反,醛固酮分泌过低则可使Na+、水排出过多,出现低血钠、高血钾、酸中*和低血压。
2分泌调节(1)肾素-血管紧张素系统的调节:血管紧张素(主要是AngII)可通过Gq蛋白耦联受体通路促进球状带细胞的生长、提高醛固酮合酶的活性,从而促进醛固酮的合成和分泌。
(2)血K+和血Na+的调节:血K+水平升高和血Na+水平降低均能刺激醛固酮分泌(详见第八章第五节)。
(3)应激性调节:在生理情况下,ACTH对醛固酮的分泌无明显影响,但如果ACTH缺乏将显著减少醛固酮的分泌，而在发生应激反应时，ACTH可促进醛固酮分泌。
肾上腺雄激素肾上腺皮质束状带和网状带均可分泌极少量的雄激素,这一功能可保持终生。肾上腺皮质合成和分泌的雄激素主要有脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DEHA)和雄烯二酮(androstenedione)等,其生物活性较弱,但它们可在外周组织转化为活性较强的形式而发挥效应。
在男女两性,肾上腺雄激素在青春期前1~2年分泌增多,称为肾上腺(皮质)功能初现(adren-arche)。这些雄激素能使生长加速，促使外生殖器发育和第二性征出现。肾上腺雄激隶对于成年男性影响不明显,但男童可因分泌过多而引起性早熟。肾上腺雄激素是女性体内雄激素的主要来源,具有刺激女性腋毛和阴毛生长,维持性欲和性行为等作用。肾上腺皮质雄激素分泌过多的女性可出现痤疮、多毛和男性化等表现。
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